隨著國(guó)家醫(yī)?？刭M(fèi)不斷升級(jí)，集采已經(jīng)實(shí)現(xiàn)常態(tài)化且不斷加速，以仿制藥為核心的制藥企業(yè)不得不面對(duì)生死考驗(yàn)。如果企業(yè)不具備產(chǎn)業(yè)鏈整合能力，無(wú)法形成制造業(yè)資源或技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在目前基于全面推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)形成的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)格局下，價(jià)格戰(zhàn)將成為企業(yè)應(yīng)對(duì)集采的主要方式。
為應(yīng)對(duì)仿制藥面臨的中國(guó)式“集采斷崖”，多數(shù)仿制藥企業(yè)必須謀求新出路。創(chuàng)新當(dāng)然是制藥企業(yè)生存發(fā)展的永恒之道。然而，顛覆式創(chuàng)新投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，并非所有企業(yè)都有能力和資源開(kāi)展。而基于既有產(chǎn)品和市場(chǎng)迭代的改良型創(chuàng)新，不失為部分企業(yè)突破重圍、獲得新生的明智之選。
“改”“良”是改良型新藥的靈魂
改良型創(chuàng)新是未來(lái)部分國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)向顛覆式創(chuàng)新過(guò)渡的重要環(huán)節(jié)。盡管改良型創(chuàng)新開(kāi)發(fā)周期和資金投入都較仿制藥大得多，但更大的成功率和更容易的市場(chǎng)推進(jìn)，促使部分制藥企業(yè)將改良型創(chuàng)新作為未來(lái)10年的發(fā)展關(guān)鍵。當(dāng)然，企業(yè)必須首先考慮項(xiàng)目的立題依據(jù)和開(kāi)發(fā)策略。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，我國(guó)的改良型創(chuàng)新與美國(guó)的505b（2）管理范圍一致，505（b）2細(xì)化的各種分類(lèi)在我國(guó)對(duì)應(yīng)一般化學(xué)藥物的2類(lèi)新藥。不過(guò)，在實(shí)際申報(bào)中，企業(yè)需要真正理解改良型新藥的要點(diǎn)——“改”“良”是改良型新藥的靈魂。
除增加適應(yīng)癥外，多數(shù)的“改”基于藥學(xué)研究，即使用各種成熟或迭代的新藥學(xué)技術(shù)甚至醫(yī)療器械技術(shù)，將已經(jīng)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的化合物進(jìn)一步改進(jìn)。核心要素是對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行深入研究，挖掘其在臨床或藥學(xué)方面可以改進(jìn)的要素。比如，藥物吸收不好，可以通過(guò)改成前體藥增加藥物的體內(nèi)溶出；改善首過(guò)效應(yīng)，可以考慮繞開(kāi)口服路徑，開(kāi)發(fā)靜脈或吸入制劑；開(kāi)發(fā)適合兒童或神經(jīng)領(lǐng)域的新劑型等。隨著技術(shù)的快速發(fā)展，一些醫(yī)療器械載藥及數(shù)字化技術(shù)也被應(yīng)用于藥物改良。
對(duì)于改良型新藥，尤其是監(jiān)管部門(mén)在批準(zhǔn)此類(lèi)新藥時(shí)，更加重視“良”的特性。也就是通常所說(shuō)的，與原始產(chǎn)品相比，通過(guò)藥學(xué)的“改”能得到臨床療效的“良”。事實(shí)上，在既往成功的產(chǎn)品中也能看出，這種“良”的結(jié)果在一定程度上能夠?yàn)楫a(chǎn)品鞏固臨床地位或擴(kuò)展新的治療領(lǐng)域，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期。
阿立哌唑的改良之路
從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，阿立哌唑的改良之路值得當(dāng)下希望通過(guò)改良提升產(chǎn)品質(zhì)量的本土制藥企業(yè)學(xué)習(xí)借鑒。
阿立哌唑是日本大冢制藥的發(fā)家產(chǎn)品，大冢制藥通過(guò)各種手段延續(xù)其專(zhuān)利至2015年，其間對(duì)產(chǎn)品的各種特性和劑型不斷豐富和完善，峰值銷(xiāo)售額接近40億美元。面對(duì)專(zhuān)利懸崖和一系列挑戰(zhàn)者，大冢制藥通過(guò)開(kāi)發(fā)1個(gè)月以上的超長(zhǎng)效制劑，使企業(yè)在藥品專(zhuān)利到期后仍然具有10億美元以上的銷(xiāo)售份額。同時(shí)，該企業(yè)還開(kāi)發(fā)了me bet t er的下一代產(chǎn)品依匹哌唑。雖然上述新開(kāi)發(fā)品種沒(méi)有達(dá)到阿立哌唑的銷(xiāo)售額峰值，但也幫助企業(yè)避免了專(zhuān)利到期后業(yè)績(jī)出現(xiàn)懸崖式下滑，是一個(gè)成功的改進(jìn)案例。
除直接仿制原研產(chǎn)品外，大冢制藥的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手愛(ài)爾蘭Al ker mes公司也通過(guò)改良的方式取得積極成果。Al ker mes公司抓住機(jī)會(huì)開(kāi)發(fā)了月桂酰阿立哌唑微米晶長(zhǎng)效混懸注射劑，并于2015年上市。隨后又于2018年推出微米粒徑的月桂酰阿立哌唑顆粒。兩者可以達(dá)到6周至2個(gè)月1次的給藥周期，目前仍在不斷獲得市場(chǎng)份額。
阿立哌唑的改良故事仍在繼續(xù)。2017年，大冢制藥推出全球第一個(gè)數(shù)字化阿立哌唑片劑?；颊叻煤?，藥片中的芯片會(huì)和胃酸發(fā)生反應(yīng)，發(fā)出信號(hào)并傳輸?shù)绞謾C(jī)，實(shí)現(xiàn)數(shù)字化跟蹤。該項(xiàng)目開(kāi)創(chuàng)了智能傳感技術(shù)與藥物制劑技術(shù)相互結(jié)合的新紀(jì)元。
國(guó)內(nèi)此類(lèi)成功經(jīng)驗(yàn)也較多，如氨氯地平的改良案例。從近十幾年鈣拮抗劑的銷(xiāo)售情況來(lái)看，改良型產(chǎn)品左氨氯地平在上市后異軍突起，在很短時(shí)間內(nèi)超過(guò)老牌藥物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效應(yīng)后超過(guò)了氨氯地平。但這種改良型新藥的成功，還是基于氨氯地平的本身優(yōu)勢(shì)。疊加來(lái)看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加劇后的市場(chǎng)地位。
改良型創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)明顯
對(duì)于在某領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的原研藥企來(lái)說(shuō)，改良型創(chuàng)新也能形成一定的市場(chǎng)獨(dú)占期，企業(yè)可通過(guò)改良規(guī)避原研專(zhuān)利斷崖風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于挑戰(zhàn)者來(lái)說(shuō)，改良型創(chuàng)新可幫助企業(yè)避免在“搶仿大戰(zhàn)”中成為犧牲品，通過(guò)對(duì)原研產(chǎn)品的改良尋找可借之力。
與創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)相比，改良型新藥具有投入小、風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。同時(shí)，得益于原研藥市場(chǎng)成功經(jīng)驗(yàn)的加持，改良型新藥臨床接受度更高，利潤(rùn)回報(bào)較快。筆者認(rèn)為，改良型創(chuàng)新將成為下一輪中國(guó)制藥企業(yè)向創(chuàng)新型藥企過(guò)渡的黃金賽道。（信息來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)）